Природные полисахариды как полимерные системы доставки лекарственных средств для лечения заболеваний ороназофарингеальной области: современное состояние и перспекти

Заболевания слизистой оболочки ороназофарингеальной области (стоматиты, гингивиты, фарингиты, пародонтиты, кандидоз, рецидивирующий афтозный стоматит) широко распространены и характеризуются склонностью к рецидивированию, что существенно снижает качество жизни пациентов. Традиционные лекарственные формы (полоскания, спреи, гели) часто обладают низкой биодоступностью из-за постоянного смывания слюной, короткого времени контакта со слизистой и ферментативной деградации активных компонентов [1, 2]. В связи с этим актуальной задачей является разработка муко-адгезивных систем доставки, обеспечивающих пролонгированное высвобождение лекарственных средств и их защиту от неблагоприятных факторов ротовой полости [3, 4].

Природные полисахариды привлекают всё большее внимание исследователей благодаря уникальному сочетанию таких свойств, как биосовместимость, биодеградируемость, низкая токсичность, доступность и способность к образованию гидрогелей. Хитозан, альгинат, гиалуроновая кислота и пуллулан являются наиболее изученными представителями этого класса и демонстрируют высокий потенциал для создания систем доставки, предназначенных для топического лечения заболеваний слизистых оболочек [5, 6].

Настоящий обзор посвящен анализу современных исследований в области применения указанных полисахаридов для доставки лекарственных средств в ороназофарингеальной области.

Характеристика основных природных полисахаридов

Хитозан – линейный полисахарид, получаемый деацетилированием хитина, второго по распро-страненности природного полимера после целлюлозы. Химически представляет собой сополимер N-ацетил-D-глюкозамина и D-глюкозамина, соединенных β-(1→4)-гликозидными связями. Наличие свободных аминогрупп придает хитозану катионные свойства, что определяет его способность к взаимодействию с отрицательно заряженными поверхностями, включая слизистые оболочки и клеточные мембраны микроорганизмов [5, 7, 8].

В обзоре Abu Elella M.H. и Kolawole O.M. (2024) подробно рассмотрены достижения в области химической модификации хитозана для создания производных с улучшенными мукоадгезивными свой-ствами [5]. Авторы описывают тиолированные, акрилированные, метакрилированные, борированные и катехол-функционализированные производные, которые образуют ковалентные связи с тиольными группами муцина, обеспечивая значительно более длительное удержание на слизистой по сравнению с немодифицированным хитозаном. Такие системы перспективны для создания лекарственных форм, применяемых через слизистую оболочку полости рта, носа и других локализаций.

Альгинат – природный анионный полисахарид, выделяемый из бурых водорослей. Состоит из остатков β-D-маннуроновой и α-L-гулуроновой кислот, соединенных гликозидными связями. Уникальной особенностью альгината является способность к образованию стабильных гидрогелей в присутствии двухвалентных катионов (Ca²⁺ ), а также возможность формирования динамических бороновых эфирных связей при модификации фенилбороновой кислотой [1, 9].

Liu J. с соавторами (2025) разработали инновационную систему доставки на основе модифицированного альгината – спреевый порошок быстрого гелеобразования (SRGP) для лечения рецидивирую-щих афтозных язв полости рта [1]. Система включает альгинат, модифицированный четвертичными аммониевыми группами для антимикробной активности, а также фенилбороновой кислотой и дофамином для образования динамических бороновых эфирных связей. При контакте со слюной SRGP образует адгезивный гидрогелевый барьер за 2 секунды и обеспечивает высвобождение лекарств в течение 12 часов и более. В экспериментах на крысах и собаках препарат, нагруженный лидокаином и дексаметазоном, достоверно снижал воспаление и сокращал время заживления на 2–3 дня по сравнению с ком-мерческими средствами.

Гиалуроновая кислота – линейный несульфатированный гликозаминогликан, состоящий из повторяющихся дисахаридных единиц D-глюкуроновой кислоты и N-ацетил-D-глюкозамина. Является естественным компонентом внеклеточного матрикса, участвует в регуляции пролиферации, миграции и дифференцировки клеток, модулирует воспалительный ответ [10, 11].

Halder J. с соавторами (2023) разработали нановолокна на основе гиалуроновой кислоты (мол. масса ~1500), нагруженные глицирризином, в качестве искусственной слюны для лечения орального мукозита, индуцированного химиотерапией [10]. Нановолокна, полученные методом электроспиннинга и оптимизированные с использованием подхода «качество путем разработки» (QbD), показали высокую влагоудерживающую способность (86,16 %) и эффективно снижали уровень провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, TNF-α) в макрофагах RAW 264.7, сохраняя при этом высокую жизнеспособность клеток (83 %) после обработки 5-фторурацилом.

Пуллулан – микробный полисахарид, продуцируемый грибом Aureobasidium pullulans. Представляет собой линейный полимер из мальтотриозных единиц, соединенных α-(1→6)-связями. Благодаря уникальной структуре пуллулан образует прочные, эластичные и прозрачные пленки, растворимые в воде, с высокой адгезией к различным поверхностям [12–14].

Akbarzadeh M. с соавторами (2025) разработали систему с двойным паттерном высвобождения на основе орально-диспергируемых пленок из пуллулана и гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), со-держащих мукоадгезивные наночастицы с покрытием из карбопола [12]. Наночастицы из фиброина шелка, нагруженные мидазоламом и покрытые карбополом, имели средний диаметр 260,3 нм и эффективность инкапсуляции 80,6 %. Конечный продукт продемонстрировал быстрое начальное высвобождение (45,6 % за 30 мин) с последующим пролонгированным высвобождением (91 % за 20 ч), что открывает перспективы для создания комбинированных препаратов экстренной и пролонгированной терапии.

Мукоадгезивные свойства полисахаридов

Эффективность топической терапии заболеваний ороназофарингеальной области напрямую зависит от продолжительности контакта лекарственной формы со слизистой оболочкой. Мукоадгезия – способность полимеров к взаимодействию со слоем слизи, покрывающим эпителий – обеспечивает ретен-цию препарата в зоне патологического процесса и пролонгированное высвобождение активных ингредиентов [3].

Kumari A. и Singh B. (2025) в своем всестороннем обзоре, посвященном мукоадгезивным гидрогелям на основе полисахаридов, подробно анализируют теории мукоадгезии и факторы, влияющие на взаимодействие полимеров со слизью. Взаимодействие реализуется через несколько механизмов [2–4, 15, 16]:

1. Электростатические взаимодействия – характерны для катионных полимеров (хитозан), взаимодействующих с отрицательно заряженными сиаловыми остатками муцина.
2. Водородные связи – гидроксильные и карбоксильные группы полисахаридов (альгинат, гиалуроновая кислота) образуют водородные связи с гликопротеинами слизи.
3. Гидрофобные взаимодействия – играют роль при наличии гидрофобных участков в структуре полимера или после химической модификации.
4. Диффузия и межмолекулярное проникновение – цепи полимера диффундируют в сетку муцина, образуя межмолекулярные связи.
5. Образование ковалентных связей – тиолированные и катехол-функционализированные производные полисахаридов способны образовывать ковалентные связи с цистеиновыми остатками муцина, обеспечивая наиболее прочную адгезию [5].

Исследования последних лет показывают, что химическая модификация полисахаридов позволяет значительно улучшить их мукоадгезивные свойства [5, 16]. Abu Elella M.H. и Kolawole O.M. (2024) под-робно описывают различные подходы к функционализации хитозана [5]:

Тиолированные производные – образуют дисульфидные связи с муцином, увеличивая время удержания в 2–10 раз.

Катехол-функционализированные производные – обеспечивают адгезию за счет образования комплексов с металлами и водородных связей, а также могут участвовать в окислительном сшивании.

Борированные производные – формируют обратимые бороновые эфирные связи с диолами муцина, что особенно перспективно для создания систем с контролируемой адгезией.

Liu J. с соавторами (2025) использовали комбинацию катехольных и бороновых групп в модифицированном альгинате для создания системы SRGP, где динамические бороновые эфирные связи обес-печивают быстрое гелеобразование и прочную адгезию к слизистой [1]. Адгезивные свойства точно регулировались путем оптимизации содержания катехольных групп.

Биологическая активность полимерных систем: антимикробные и антиоксидантные свойства

Природные полисахариды могут обладать собственной антимикробной активностью или служить матрицей для включения антибактериальных, противогрибковых и противовирусных препаратов.

Хитозан проявляет выраженную антимикробную активность в отношении широкого спектра микроорганизмов. Механизм действия связан с электростатическим взаимодействием положительно заряженных аминогрупп хитозана с отрицательно заряженными компонентами клеточной стенки, что при-водит к нарушению проницаемости, выходу цитоплазматического содержимого и гибели клетки. Эффективность зависит от молекулярной массы и степени деацетилирования [4].

Альгинат и гиалуроновая кислота обладают умеренной антимикробной активностью, которая может быть усилена путем химической модификации. Liu J. с соавторами (2025) модифицировали альгинат четвертичными аммониевыми группами, что придало системе SRGP собственную антибактериальную активность [1].

Пуллулан сам по себе не проявляет выраженной антимикробной активности, однако его пленки могут служить эффективным барьером, предотвращающим колонизацию микроорганизмами, и матрицей для включения антимикробных агентов [6].

Особый интерес представляют системы, содержащие природные антимикробные соединения. Halder J. с соавторами (2023) использовали глицирризин – основной тритерпеновый сапонин из корня солодки (Glycyrrhiza glabra), обладающий противовоспалительной, антимикробной и антиоксидантной активностью [10]. Нановолокна на основе гиалуроновой кислоты с глицирризином показали хорошую антимикробную активность и способность снижать уровень провоспалительных цитокинов.

Окислительный стресс играет ключевую роль в патогенезе воспалительных заболеваний слизи-стых оболочек. Избыточная продукция активных форм кислорода (АФК) активированными нейтрофилами и макрофагами приводит к повреждению тканей, хронизации воспаления и нарушению репаративных процессов. Поэтому включение антиоксидантов в полимерные системы доставки является пер-спективным подходом к комплексной терапии.

Многие природные полисахариды обладают собственной антиоксидантной активностью, связан-ной с наличием гидроксильных групп, способных нейтрализовать свободные радикалы. Halder J. с соавторами (2023) подтвердили антиоксидантную активность разработанных нановолокон с глицирризином, что особенно важно для защиты тканей от окислительного стресса при мукозите [10].

Исследование Liu Y. с соавторами (2024) показало, что полисахарид из лекарственного гриба Armillariella tabescens (PAT-W) не только подавляет воспаление (снижение TNF-α, IL-1β, IL-6), но и активирует эндогенную антиоксидантную защиту через сигнальный путь Nrf2/HO-1 в модели оральных язв у крыс [17]. Это открывает новое направление в разработке полисахаридных систем доставки – как носителей, так и активных фармацевтических ингредиентов, модулирующих клеточные защитные механизмы.

Биосовместимость и безопасность

Оценка биосовместимости является обязательным этапом доклинических исследований полимерных материалов медицинского назначения. Природные полисахариды, как правило, характеризуются высокой биосовместимостью, однако необходима тщательная оценка возможных цитотоксических, иммуногенных и мутагенных эффектов, особенно при длительном применении.

В исследованиях последних лет [16–19] применяются различные подходы к оценке биосовместимости:

• исследование цитотоксичности на культурах клеток (фибробласты, кератиноциты, эпителиоциты);
• оценка продукции провоспалительных цитокинов при контакте с полимерными материалами;
• гистологический анализ тканей после аппликации;
• исследования in vivo на экспериментальных животных.

Halder J. с соавторами (2023) провели комплексную оценку цитотоксичности нановолокон с глицирризином на здоровых клетках, обработанных 5-фторурацилом, и подтвердили высокий профиль безопасности (83 % жизнеспособности) [10]. Akbarzadeh M. с соавторами (2025) выполнили гистологическую оценку тканей щечной слизистой кролика после аппликации разработанных пленок и не выяви-ли признаков повреждения микроструктуры тканей [12]. Liu J. с соавторами (2025) провели эксперименты на крысах и собаках с индуцированными оральными язвами, подтвердив безопасность и эффективность системы SRGP in vivo [1].

Клинические применения и перспективные направления

Современные тенденции включают создание комбинированных систем (полисахарид + природные полифенолы/терпеноиды), стимул-чувствительных систем, нановолокон и наночастиц, а также учет влияния на микробиом слизистых. Особого внимания заслуживают исследования природных полисахаридов из лекарственных грибов, обладающих собственной терапевтической активностью [17].

Наиболее разработанными лекарственными формами на основе природных полисахаридов являются мукоадгезивные гели, пленки и спреи. Инновационная система SRGP на основе модифицированного альгината сочетает удобство спреевой аппликации с быстрым образованием прочного гидрогелевого барьера, что делает ее особенно перспективной для лечения язвенных поражений слизистой [1].

Наиболее изученным является хитозан, особенно его модифицированные производные с улучшенными мукоадгезивными свойствами [5]. Альгинат перспективен для создания спреевых форм, быстро образующих гидрогель in situ [1]. Гиалуроновая кислота успешно применяется в составе нановолокон для создания искусственной слюны с регенеративными свойствами [10]. Пуллулан представляет особый интерес для разработки мукоадгезивных пленок и комбинированных систем с наночастицами [12].

Метод электроспиннинга позволяет получать нановолокна из растворов полисахаридов, которые по структуре напоминают внеклеточный матрикс и обеспечивают высокую площадь поверхности для адгезии и высвобождения лекарств. Halder J. с соавторами (2023) успешно применили эту технологию для создания искусственной слюны на основе гиалуроновой кислоты [10]. Akbarzadeh M. с соавторами (2025) разработали комбинированную систему, объединяющую орально-диспергируемые пленки с мукоадгезивными наночастицами для достижения двухфазного высвобождения [12].

Разработка систем, высвобождающих лекарственное средство в ответ на специфические стимулы (pH, температура, ферменты, окислительно-восстановительный потенциал), открывает возможности для таргетной терапии. Система SRGP Liu J. с соавторами (2025) использует динамические бороновые эфирные связи, которые могут быть чувствительны к pH и другим факторам микроокружения [1]. Ouyang T. с соавторами (2026) разработали термочувствительный и мукоадгезивный гидрогель на осно-ве полоксамера 407 и альгината натрия для доставки спермидина при лечении язвенного колита [18].

Исследование Liu Y. с соавторами (2024) показало, что полисахарид из Armillariella tabescens не только подавляет воспаление и окислительный стресс, но и модулирует состав микробиоты полости рта, что открывает новые перспективы для создания препаратов, воздействующих на микробиом при лечении рецидивирующих заболеваний слизистой [17].

Заключение

Анализ современных литературных данных подтверждает высокий потенциал природных полисахаридов – хитозана, альгината, гиалуроновой кислоты и пуллулана – для создания систем доставки лекарственных средств при лечении заболеваний ороназофарингеальной области. Благодаря уникальному сочетанию биосовместимости, мукоадгезивных свойств, способности к образованию гидрогелей и пленок, а также собственной биологической активности, эти полимеры могут служить как самостоятельными терапевтическими агентами, так и матрицами для включения антимикробных, противовоспалительных и антиоксидантных соединений. Дальнейшие исследования должны быть направлены на оптимизацию составов, изучение стабильности, расширение доклинических и клинических испытаний, а также на разработку технологий масштабирования производства для обеспечения перехода от лабораторных разработок к клинической практике.